什么是药物基因组学？在临床用药中有何作用？

Original 王兰药事网 2022-10-09

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药物基因组学是从基因组角度探讨基因的遗传变异对药物治疗效果的影响，当下所用的分析技术手段已经进入临床应用。

作者 | 王兰北京清华长庚医院主管药师、药事网成员

用一句话解释【药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx)】：即研究DNA如何影响药物反应。从专业定义上来讲，药物基因组学是从基因组角度探讨基因的遗传变异对药物治疗效果的影响。药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄和作用靶点，主要和蛋白质有关，这些蛋白质包括药物受体、转运体和代谢酶等。所有蛋白质都是由相应编码基因被调控基因调控后，经转录、翻译和翻译后修饰而来。这些编码基因发生突变可能导致蛋白质的氨基酸序列发生改变，随之引起蛋白质功能发生增强、减弱或缺失等变化，从而引起药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄改变，或者引起药物与其作用靶点结合能力增强、减弱或消失，最终影响药物效应。除上述蛋白质编码基因外，调控基因发生突变后，调控能力变化也会影响药物效应。综上，药物基因组学通过直接检测基因序列，建立了基因序列差异与药物效应的关联，当下所用的分析技术手段已经进入临床应用。

举一个例子说明下药物基因组学在临床用药作用：搜索2014年4月15日网络新闻，标题为【别嘌醇咋就成了“夺命丹”】，新闻概意即患者因尿酸高，服用药店购买的别嘌醇后，发生药物超敏综合征致死的案件。本案例中，如果患者自行购药前，店员及患者充分理解药品说明书中别嘌醇的不良反应后选择该药，患者在服用后发生皮疹时立即就诊排查药物基因突变，进行对症对因治疗，服药后结局是否改变不能肯定，但可以明确的是患者如果用药前进行药物基因检测，大概率是可以规避本案例的临床结局的。还有个例子，大家更是耳熟能详：为什么他喝酒不上头，我喝酒就满脸满身红呢？原因很简单，即个体差异，体内乙醛脱氢酶基因突变，导致体内酒精原本正常代谢为水的过程被阻断，因而喝酒上了头。上述这两个例子均因基因突变而导致体内代谢异常，类似基因突变导致药物不良反应事件、药效差异的相关药物很多，截止到2016年4月底，相关数据库中已经收载的各国药物管理机构药物说明书199种均标明了与疗效或不良反应有关的靶点基因或代谢酶基因，其中的116种已经在我国上市，但除了10个靶向治疗药物外，仅卡马西平的药物说明书中标明了需要对HLA-B*1502进行基因检测，与其他国家存在较大差异，这也是医师及患者在临床用药前需要特别注意的原因。

要想说清楚药物基因组学在临床用药上的意义，还是得先明确药物治疗的完整轮廓。药物治疗过程主要为药品选择和药物定量两个环节，即PK（药动学）/PD（药效学），影响药物治疗的因素有药物因素和生理因素，其中药物因素为药物理化特性、剂型、环境、药物相互作用等因素；机体因素为生理、病理、遗传等因素。药动学和药效学差异都具有遗传学基础，药物基因组学与药动学、药效学的个体差异紧密相关，药物基因组学可解释其差异，并以药物疗效和安全性为主要目标指导临床个体化用药。对于进行药物治疗的患者而言，预测疗效的药物基因检测，尤其在心脑血管慢性疾病方面，直接决定了以后每天要吃的这药有没有效果，进而影响医疗结局，这在氯吡格雷、硝酸甘油等药物的选择上尤其显著；估算剂量方面，华法林的起始剂量指导意义也是很突出的，依据数据库并综合人种、年龄、基因型可以准确估算起始剂量，避免患者在现有疾病基础上再遭二茬罪；预估毒副作用更为关键，如别嘌醇、卡马西平、靶向肿瘤药物等，对于患者个体而言，药物基因突变与否不是概率而是“0”和“1”的差别，关乎生死残疾。目前医院开展的药物基因检测，通过一定的检测手段，对与药物反应相关的基因型进行检测，预测患者对于不同药物的反应程度，在药品选择、剂量控制及联合用药等方面提出适合每个患者自己的个体化用药方案，一次检测，终生有效，最终达到提高药物疗效、降低药物毒副作用、减少医疗费用，实现精准用药，精准医疗、绿色健康。

专业的东西通过多举例子才更容易看得懂，譬如这个关于氯吡格雷基因检测的例子。氯吡格雷的药物基因检测一般为5个位点，此处我们以CYP2C19的三个位点简单概述，说明问题，具体检测位点以各医疗机构实际为准。氯吡格雷是前体药，主要通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢产物，CYP2C19有四种不同的代谢类型：超快代谢型、正常代谢类型、中间代谢类型、弱代谢型，分别代表氯吡格雷不同代谢能力，治疗效果逐级降低。相关文献资料指出，CYP2C19的表型多态性有明显的种族差异，白种人弱代谢者发生率仅为3％，津巴布韦黑人中弱代谢者发生率仅约4％，中国人弱代谢者发生率为15％-17％，这意味着，如果您不加选择的使用氯吡格雷抗血小板，且您因个体差异恰好属于这15％-17％的弱代谢人群，则半年后出现支架血栓的风险比为12.90，出现心肌梗死的风险比为4.93，氯吡格雷活性代谢物水平低，血小板活性较少被抑制，有氯吡格雷抵抗风险。这说明您放了支架后吃氯吡格雷一段时间一定会血栓？因病吃了氯吡格雷一定会心梗？不，这样的检测结果和分析报告只能是临床已知您的基因型是氯吡格雷慢代谢型的情况下，更好帮助临床制定您的个体化抗血小板治疗策略，或非常规剂量即增加剂量，或联合用药，或换用其他抗血小板用药，这其中的每一个“或”的选择，又涉及大量的循证医学与个体临床权衡。所以，当您哪天需要用药时，不妨多向您就诊的医院医师或药学部门了解下，您正在使用或即将使用的药品是否需要进行药物基因检测。也可能，仅仅多了这项检查，避免了意外，也意外的调整了选择更好药物来治疗您的疾病，您说呢？

来源：本文首发药事网与健康界合作健康号—药事管理

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